导读：您是否想过，肿瘤内部的“缺氧环境”可能激活人体内潜伏的“远古病毒”，为免疫系统对抗癌症提供秘密武器？近日，《CELL》发表的研究颠覆了这一认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调节内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新路径！

低氧诱导因子（HIF）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α来推动肿瘤进展、代谢重编程及免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中约8%的逆转录病毒序列，通常被表观沉默，但在癌症中可能重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，进而激发天然免疫反应（通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现

1. HIF对ERVs的调控验证与鉴定

研究团队通过多组学实验发现，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）启动内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。为了系统地寻找HIF2α应答性ERVs，研究者对不同的786-O细胞进行了RNA-seq和qPCR验证，包括不同的处理组别。

2. HIF2α的直接结合和调控

研究者通过ChIP-seq和PRO-seq技术，从转录层面明确HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录。

3. ERVs的翻译为HLA结合肽段

进一步的研究利用多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，确认HIF2α调控的ERVs能够翻译为HLA I类分子呈递的肽段。研究还发现，依赖HIF2α的26个ERV在786-O细胞中表现出抑制翻译活性。

4. ERVs在癌细胞中的特异性表达

单细胞测序显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而在免疫细胞中的表达相对较低，进一步验证了它们的特异性。

5. 肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

研究团队在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中鉴定出22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了这些肽段的免疫原性。

6. ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

在接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者中，ERV反应性T细胞与治疗响应存在相关性，显示出其在临床应用中的潜力。

总结：这项研究为癌症免疫治疗提供了新的视角，强调了尊龙凯时在此领域的创新和发展，欢迎联系以了解更多信息或咨询！

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