导读本研究聚焦于横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床难题，深入探究了巨噬细胞外陷阱（METs）在其中的关键作用。研究首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs，进而加剧AKI的全新机制，并发现针对此通路的潜在治疗手段，为横纹肌溶解症引发的AKI治疗提供了新思路。

背景

横纹肌溶解症是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合征，导致受损肌细胞的分解产物进入全身循环。肌损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧或药物滥用引起，可能引发危及生命的并发症，如急性肾损伤（AKI）。该疾病也可能与压榨综合征有关，后者常常发生在自然或人为灾害中。研究表明，受损肌肉释放的肌红蛋白可能导致AKI的发生。尽管最近有研究将巨噬细胞与AKI的病理关联起来，但确切的分子机制仍不明确。

研究方法

本研究采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉内注射甘油来诱导病症，并观察肾脏损伤情况。研究者使用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠，如PAD4缺失小鼠，并利用药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，以探讨METs在病理过程中的作用。

为了研究不同细胞类型在横纹肌溶解症引发的AKI中的具体贡献，研究者分别耗竭了巨噬细胞、中性粒细胞和血小板，然后对比各组在模型诱导后的肾脏损伤指标。利用免疫组化与免疫荧光染色技术，检测METs的存在与分布。

此外，研究者还在体外培养THP-1单核细胞系，通过诱导其分化为巨噬细胞，模拟血小板激活及METs形成的过程。预处理巨噬细胞后，观察不同干预对METs形成的影响。

研究结果

研究发现，在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构的形式存在，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，仅在肾小管中出现，而未见于肾小球。与野生型小鼠相比，PAD4缺失小鼠及经CLA处理的小鼠，其血清肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）等AKI指标显著降低，肾脏损伤程度减轻，这表明METs在AKI中发挥了关键作用。

此外，研究还显现了巨噬细胞与血小板之间的协同作用。巨噬细胞和血小板的耗竭显著减轻了AKI的肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭则无此效果。免疫荧光染色结果显示，CitH3与巨噬细胞标记的F4/80共同存在，进一步验证了血小板在METs形成中的关键角色。

潜在治疗策略

研究者还发现，血色素结合蛋白（hemopexin）能够有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI的损伤。此外，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少了血小板诱导的MET形成，并在体内实验中预防了甘油诱导的肾脏损伤。

讨论

本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发的AKI中的关键作用，并明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs等环节在METs形成中的重要性。研究证实了巨噬细胞与血小板的协同作用，提示针对此通路的干预可能成为治疗AKI的新策略。研究中发现的hemopexin及Lf等药物展现出对横纹肌溶解症引发AKI的潜在治疗效果，为临床治疗带来了新的希望。未来需要进一步开展临床试验，以验证这些药物的疗效和安全性，为横纹肌溶解症患者提供新的治疗选择。

结论

通过本研究，我们更深刻地理解了肌溶解症引发AKI的复杂机制，强调了血小板及巨噬细胞在这一过程中不可或缺的作用。希望未来的研究能够在治疗策略上取得突破，使得更多患者能够受益。

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